具有独特增殖性能的细胞群---一旦丧失正常调控会导致无节制的生长,异常分化并发生局部组织浸润和远处转移.
癌症可发生于任何年龄,任何器官的任何组织.早期发现的癌症有极大多数可能治愈.通过自我检查患者可协助发现某些潜在癌症的早期征象,诊断性检测和及时的治疗是取得良好疗效的基本条件.无论癌症可能治愈或姑息处理,医生必须对所有可选择的疗法进行研究讨论.
对那些不能治愈的患者,应说明采用哪种治疗可能发生反应.针对与治疗相关的一些并发症有时需要加强监护.来自医生和保健组(其中可包括一位精神病医生和一位社区工作者)的精神支持有助于病人坚持完成疗程(见下文癌症并发症).
医生必须待人真诚且持乐观态度,对某些患者可能需要改正保健医生的不准确治愈许诺.让患者感受到保健组成员都关心他且乐于解答他的疑问.医生可在适当时机开始坦率地讨论有关临终关怀和晚期治疗方案
细胞动力学
"增代时间"(倍增时间)就是一个细胞进入增殖周期并且产生两个子细胞所需的时间恶性细胞的细胞周期通常较非恶性细胞的要短.大多非恶性细胞在G0 (静止)期的细胞所占较高比率,因而增殖性细胞减少.肿瘤细胞在最初的指数生长后有一平坦期,此时细胞的死亡与子细胞生成的速度相等.小肿瘤与大肿瘤相比因有较高比例的细胞处于增殖周期中,所以其增殖能力较旺盛.
在抗癌药物方案设计中细胞动力学起了一个重要作用.许多抗癌药物只对处于细胞周期的细胞起作用,又某些药物仅于细胞周期的特定期内起作用.肿瘤细胞动力学亦涉及药物的剂量与用药时间.
肿瘤生长和转移
肿瘤的生长,由外周血循环直接渗透提供养分.肿瘤侵犯局部组织可导致局部组织受压而引起炎症或由肿瘤产生一些物质(如胶原酶),造成组织的胶原酶性破坏,接着肿瘤血管生长因子的作用形成了一独立供应肿瘤的血管系统.几乎一开始肿瘤就将瘤细胞排入血循环.通过动物模型研究,估计直径1cm的肿瘤在24小时内排入静脉血的细胞超过100万个.在动物体内,循环中的肿瘤细胞通常是由于在血管内受损已死亡.肿瘤细胞在循环中停留的时间越长,死亡的机会就越多.据估计,循环中的单个肿瘤细胞变成转移性的可能性是低于1/100万.
转移的肿瘤细胞附着于血管内皮上,进而穿透周围组织而形成转移瘤存活下来,并在远离原发灶处形成独立的肿瘤,重新生长,破坏局部组织和器官的功能.转移的肿瘤能产生新的转移.
实验表明转移并非随机的过程.原发肿瘤调控着转移肿瘤的生长(例如肾细胞癌,原发结节和转移结节的生长速度是相似的).就理论而言,切除原发肿瘤可导致转移灶激增.
分子异常
基因突变在一定程度上是恶性细胞生长或繁殖的原因.突变改变了生长调节基因编码的蛋白的质量或特征,并改变了细胞的分裂.突变基因的两种主要类型为癌基因和抑癌基因.
癌基因是正常调节细胞生长的基因的异常形式.例如约25%人类肿瘤其ras基因是异常的.ras蛋白(由ras基因编码)调节细胞分裂和发送分裂信号.在大多情况下,该基因处于失活状态,但在这些恶性细胞中,ras蛋白是活化的,并传导信号使细胞分裂,此非ras蛋白的本质.
癌基因活化的另一个例子是涉及蛋白激酶,该类酶参与调节多种细胞的活性,特别是将信号从细胞膜传导至细胞核,进而启动细胞进入细胞周期并调节一些其他功能.一些人类癌肿(如膀胱癌,乳腺癌和慢性粒细胞白血病)存在结构异常的蛋白激酶.当其过度生成或改变时可刺激细胞持续分裂.
在某些人类癌肿细胞的癌基因可扩增(如小细胞肺癌的C-myc和N-myc,神经母细胞瘤的N-myc,在乳腺癌C-erbB-2).癌基因活化机制并不十分明了,可能与许多因素有关,包括化学致癌原(如吸烟)或感染病因(如病毒).
活化也可由染色体(DNA)重排而引起.伯基特淋巴瘤t(8；14)把位于第8号染色体上的C-myc移至位于14号染色体上免疫球蛋白重链基因末端部位,导致免疫球蛋白合成增加.慢性粒细胞性白血病t(9；22)造成一种嵌合蛋白---bcrN末端位的蛋白和abl的C末端位蛋白融合.这些DNA的易位被定位或邻近在负责细胞生长和增殖的基因上.
抑癌基因正常通过编码抑制肿瘤激活和生长的蛋白,来抑制恶性肿瘤发生.例如视网膜母细胞瘤(RB)基因编码蛋白pRB,该蛋白通过抑制DNA复制,调节细胞周期.在人类所有癌肿中有30%~40%发生RB基因突变,影响细胞持续分裂.
另一种重要的调节蛋白是p53,该蛋白抑制正常细胞内受损DNA的复制并促进这些细胞死亡(凋亡).失活或改变的p53可使受损DNA的异常细胞存活并且分裂.突变传递给子代细胞,造成癌肿的高发率,在大部分人类癌肿中p53基因存在缺陷.
染色体异常尽管任何恶性肿瘤都具有表型的异质性,但对特定基因的癌都认为是由于某一转化细胞克隆而产生的.重要基因的丢失,易位或复制将使肿瘤细胞增殖超过正常细胞并发展成肿瘤,然而引起这些基因或染色体变化的因素尚不明确.
在某些人类癌肿可发现染色体异常例如慢性粒细胞性白血病病人约80%存在Ph染色体t(9；22慢性粒细胞白血病),运用G6PD作为蛋白标志进行检查,此类病人红细胞和白细胞仅有单种G6PD同工酶,而他们的成纤维细胞中则含有两种同工酶.这些研究结果表明染色体改变是存在于恶性细胞之中.17号染色体短臂和18号长臂上等位基因丢失,在结直肠癌病因学上有重要意义.17号染色体上等位基因丢失亦涉及乳腺癌,神经胶原瘤,肺癌和骨肉瘤.在17号短臂和18号长臂上的这些部位可能是抑癌基因的位点.
通过家族性结肠息肉症的研究,提出了从正常上皮细胞转化为癌细胞的染色体机制.首先由于在第5号染色体上丢失了抑制性基因,使正常的上皮细胞高度增生.DNA甲基化可造成早期腺瘤,RAS癌基因则使之转化为中期腺瘤,18号染色体上抑制性基因的丢失,使其转化成晚期腺瘤,而17号染色体一个基因丢失使其转为癌.至于肿瘤转移则可能需要其他基因的改变.
对癌细胞的染色体分析可给预后或治疗提供信息例如急性髓细胞性白血病患者,染色体分析正常的其预后比不正常的要好.同样,有15和17号染色体易位的病人总会发生急性早幼粒细胞白血病.
在某些先天性疾病中,由于染色体易断裂,患儿有发生急性白血病和其他癌症的高风险；如Bloom综合征(一种罕见的常染色体隐性遗传病)表现为侏儒症,对光敏感的毛细胞血管扩张性面部红色斑,以及特征性面容.还有Fanconi综合征和唐氏综合征(21三倍体).
环境因素
病毒 与人类恶性病有关的病毒包括疱疹病毒(宫颈癌),巨细胞病毒(卡波西肉瘤),以及EB病毒(Burkitt淋巴瘤,免疫母细胞淋巴瘤和鼻咽癌)和乙型肝炎病毒(肝癌).人类逆转录病毒与T细胞淋巴瘤(HTLA-1)关联.本病易侵犯皮肤和骨骼,高钙血症,并有一白血病期.HTLA-1性肿瘤转化机制是前病毒(病毒RNA基因组的双螺旋链DNA拷贝)整合到细胞基因组.HTLA-2有时伴随一种T细胞连锁并不常见的毛细胞白血病.HIVⅠ和Ⅱ型的发病机制与艾滋病有关艾滋病患者易发生由病毒引起的卡波西肉瘤和淋巴瘤.
寄生虫 埃及血吸虫已知与膀胱癌关联,常在慢性炎症和纤维化以后发生.华支睾吸虫已知与胰腺和胆管癌关联.
化学致癌 是一种多步骤过程.(1)初发期,单个细胞接触致癌原可能潜发为一肿瘤克隆；(2)促进期(呈可逆性),该肿瘤克隆依赖一种化学剂或几无致癌活性药物而持续存在.(3)进展期,肿瘤细胞不可逆地生长.当一种几无或全无致癌能力的辅致癌剂与另一致癌剂同时存在时,前者可增强后者的致癌作用.化学致癌作用受年龄,内分泌状况,饮食,其他外来因素(如辅致癌剂或促进剂)和免疫状态的影响.常见的化学致癌剂列于
紫外线照射 是皮肤癌(即基底细胞癌,鳞状细胞癌,黑素瘤以及色素沉着性干皮病)明确的病因.
电离辐射 是致癌的,例如在广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者中白血病和一些其他癌症的发病率要比预期的要高.同样,用电离辐射X射线治疗非恶性疾病(面部痤疮,胸腺和淋巴结肿大,强直性脊椎炎)时,癌症发病率亦增高,所发生的癌肿包括急性和慢性白血病,霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤,多发性骨髓瘤,以及最终转成急性非淋巴细胞性白血病的再生障碍性贫血,骨髓纤维化,黑色素瘤和甲状腺癌.工业接触(例如矿工接触铀)与15~21年潜伏期后发生的肺癌是有关的.长期接触职业性放射或内部蓄积的二氧化灶,易发生血管肉瘤和急性非淋巴细胞白血病.
慢性皮肤的刺激 导致慢性皮炎,偶尔最终也可发生鳞状细胞癌.慢性皮肤的刺激 导致慢性皮炎,偶尔最终也可发生鳞状细胞癌.
免疫性疾病
免疫性疾病患者容易发生淋巴网状细胞肿瘤,因而要定期监测.一旦发现有淋巴结肿大或可疑的淋巴结必须作活检诊断.急性淋巴细胞性白血病,脑瘤和胃癌的发生率在共济失调性毛细血管扩张症患者中超过正常人群.Wiskott-Aldrich综合征和X连锁无丙种球蛋白血症的病人,也属于发生淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病的高危人群.
由于免疫抑制剂或HIV感染所引起的免疫缺陷病患者有发生各种肿瘤的风险,特别是易发大细胞淋巴瘤和卡波西肉瘤.同样,SLE,类风湿关节炎和干燥综合征患者亦有发生淋巴瘤的危险,常为B细胞型,推测与免疫状态改变有关.
诊断和筛选
完整的病史和体格检查是早期诊断的必要条件.医生应注意到易感因素并特别询问家庭肿瘤史,环境接触和既往史(如自体免疫性疾病,以往免疫抑制疗法,艾滋病).系统回顾很重要,应询问乏力,体重减轻,发热或盗汗,咳嗽,咯血,呕血,便血,大便习惯改变和持续性疼痛,体检时要特别注意皮肤,淋巴结,肺,乳房,腹部,睾丸和前列腺,直肠以及阴道检查.
癌肿筛选和早期诊断的主要目的是降低癌肿死亡率；采取较轻易的治疗；减少费用.降低癌肿死亡率的筛选检查有：巴氏(Pap)涂片(宫颈癌),乳房的自我检查和乳房钼靶摄片检查(乳腺癌).美国癌症协会所推荐的检测方法.然而筛选检查也有其本身缺陷,如假阳性可引起身心损伤,假阴性可造成延误诊治,以及在筛选过程中可造成损伤.
肿瘤可合成不引起临床症状的蛋白,如β-人绒毛膜促性腺素,甲胎蛋白,癌胚抗原,CA125和CA135).这些蛋白产物可用作肿瘤标志以动态评估患者疾病转归或治疗的效果
分期
一旦作出组织学诊断,进行分期(即判断病变的范围)则有助于决定治疗方案和判断预后.临床分期是以病人的病史,体检以及无创性检查结果为依据.病理学分期需要根据组织病理标本.各种肿瘤分期可参见本手册的有关章节.
纵隔镜检对非小细胞性肺癌的分期具有特殊价值.若纵隔镜检显示对侧面淋巴结被累及,就无必要为病人施行胸廓切开和肺切除术.
骨髓活检特别有助于判别骨髓转移是来自淋巴瘤还是小细胞肺癌.50%~70%的恶性淋巴瘤(低度和中度)病人骨髓活检为阳性.小细胞肺癌在诊断时只有15%~18%为阳性.
为鉴别转移,摘除腋窝淋巴结作病理学检查(外科疗法一部分)有助于乳腺癌分期.
结肠癌出于治疗和手术分期目的可进行剖腹.某些霍奇金病人在剖腹同时行脾和淋巴结切除及肝活检这对霍奇金病正确分期是必需的.
血清化学和酶的检查有助于分期.肝脏酶(碱性磷酸酶,乳酸脱氢酶,谷丙氨酸转氨酶)的升高提示存在肝脏转移.碱性磷酸酶和血清钙的增高可能是骨转移最早的证据.酸性磷酸酶(受酒石酸盐抑制的)升高提示前列腺癌包膜外扩散.空腹低血糖可能表明有胰岛瘤,肝细胞癌或后腹膜肉瘤.血尿素氮或肌酐水平升高,表明可能继发于盆腔肿块所致的尿路梗阻性疾病,或由于骨髓瘤蛋白在肾小管沉淀而引起的肾内阻塞,也可能由于淋巴瘤或其他癌症所引起的尿酸性肾病.尿酸水平升高常发生于骨髓或淋巴增殖性疾病.甲胎蛋白水平升高见于肝细胞癌和睾丸癌.CEA-S抗原见于结肠癌.β-HCG见于绒毛膜癌和睾丸癌.血清免疫球蛋白水平升高,见于多发性骨髓瘤.同时DNA探针(bcr探针)可确定慢性粒细胞白血病22号染色体改变.
影像学检查CT和磁共振成像(MRI)可用以探查肿瘤在脑,肺,脊髓以及包括肾上腺,腹膜后淋巴结,肝和脾脏等腹部脏器的转移灶.用钆作磁共振造影是脑部肿瘤首选的诊断和评估检查方法.
超声波检查可用于探查眼眶,甲状腺,心脏,心包,肝脏,胰腺,肾脏以及后腹膜区域.在超声波探查指引下可进行经皮作活检术并可将良性肾囊肿与恶性肾细胞癌加以鉴别.淋巴管造影能提示骨盆和下腰部淋巴结肿大,有助于霍奇金病的临床分期,但目前已被CT所替代.
肝脾扫描可确定肝脏的转移和脾肿大.骨扫描识别转移灶远较X线检查为敏感：由于骨扫描阳性需要新骨形成(造骨细胞活动)对单纯溶骨性病损的肿瘤,如多发性骨髓瘤,没有帮助,对这类病人最好选用常规的X线检查.镓扫描有助于一些淋巴系肿瘤疾病的分期.许多肿瘤(如结肠癌,小细胞肺癌),放射性标记的单克隆抗体(如抗CEA和小细胞肺癌细胞)检测可为癌症分期提供重要的依据.
并发症
癌症可引起疼痛,虚弱,神经性疾病,恶心,厌食,癫痫发作,高钙血症,高尿酸血症,梗阻和脏器衰竭等并发症.
心脏填塞常突然发生.最常见的原因是乳腺癌,肺癌和淋巴瘤.由于恶性肿瘤的心包积液出现在心脏填塞之前,病人通常有不确定的胸痛和压迫感的病史.症状在仰卧时加剧,坐起后缓解.了诊断和治疗必须进行心包穿刺同时应考虑进行胸膜心包窗或心包剥离手术.若存在胸膜腔渗出积液就应抽出,并观察是否再度出现.如果积液迅速再度出现,就应进行胸廓造口术,放入引流管引流,并可使用硬化剂.髓受压迫者,需要立即进行治疗以免致残.恶性肿瘤可引起高钙血症.腔静脉综合征是一种严重的临床征象,需立即处理.
癌症转移病人的疼痛常常是由骨转移,神经或神经丛受侵,肿瘤或积液的压迫所引起.这种疼痛的治疗
瘤外综合征瘤外综合征的发生可能是由于肿瘤合成过多的或异位的激素；免疫复合体；异位受体的产生；生理活性化合物的释放或由不明原因所引起的.肿瘤细胞分泌的激素引起如空腹低血糖(胰岛瘤分泌的胰岛素),腹泻(神经内分泌肿瘤即胰岛细胞瘤产生的血管活性的肠多肽)和高血压(嗜铬细胞瘤分泌的肾上腺素和正肾上腺素)等症状.异位合成激素包括异位促肾上腺皮质激素和抗利尿激素(来自小细胞和非小细胞性肺癌),甲状旁腺激素(来自鳞状细胞肺癌,头和颈部癌,膀胱癌),降钙素(来自乳腺癌,小细胞性肺癌和髓样甲状腺癌)和促甲状腺激素(来自绒毛膜癌).临床表现因激素类型而异.治疗奏效取决于控制住原发恶性肿瘤；然而也可用药物减轻症状,例如用二甲胺四环素治疗异位抗利尿激素,赛庚啶治疗类癌瘤综合征或光神霉素和皮质类固醇治疗高钙血症.
真正的瘤外综合征是指与恶性肿瘤相关的,但无可识别的肿瘤合成产物,其临床症状可累及各种组织系统.
神经性瘤外综合征,括亚急性小脑退行性变,肌萎缩脊髓侧索硬化症,感觉或感觉运动外周神经病,Guillain-Barré综合征,皮肤肌炎,多发性肌炎,重症肌无力以及Eaton-Lambert综合征.多数癌的多神经病变原因不明,除重症肌无力(可用新斯的明或强的松治疗)外,均无特殊疗法.
血液瘤外综合征有纯红细胞再生障碍性贫血,慢性疾病性贫血,粒细胞增多(类白血病反应),血小板增多,嗜酸细胞增多,嗜碱细胞增多和弥散性血管内凝血.此外,特发性血小板减少性紫癜以及抗球蛋白试验阳性的溶血性贫血可并发于慢性淋巴性白血病和霍奇金病的病程中.
肾脏外综合征(膜性肾小球炎)可见于结肠癌,卵巢癌和淋巴瘤患者,由循环中的免疫复合物所引起.
与恶性肿瘤有关的色素沉着性皮肤损害或角化病,包括黑色棘皮症(与胃肠道恶性肿瘤有关),全身性黑变病(淋巴瘤,黑色素瘤,肝细胞癌),Bowen病(肺,胃肠道及泌尿道生殖系恶性肿瘤)以及大面积的多发性皮脂溢性角化病即Leser-Trélat征(淋巴瘤和胃肠道恶性肿瘤).
其他各种瘤外综合征包括发热,乳酸中毒(白血病,淋巴瘤),高脂血症(骨髓瘤),肥大性肺性骨关节病(肺癌或肾癌的肺部转移,胸腺瘤,肉瘤以及霍奇金病).
