关键词： 肿瘤 疼痛 麻醉科

作者：王晶晶，徐君南，王妍，孙涛，中国医科大学肿瘤医院

癌症仍是全球发病率和死亡率较高的疾病。据国际癌症研究机构统计，在2012年约有1 400万例新发癌症病例。与此同时与癌症相关的死亡人数达800万人。Isaac等报道在未来20年里，新发癌症病例的数量将增加75%，其中超过1/2的患者遭受疼痛，1/3以上的患者为中度至重度疼痛。2018年3月30日，全球影响因子最高的期刊《A Cancer Journal for Clinicians》在同一期刊登了“Optimal pain management for patients with cancer in the modern era”和“Pain management for patients with cancer”，两文同时指出缓解疼痛在治疗癌症中是十分必要的。Scarborough与Smith指出准确的癌痛评估和疼痛管理策略及总结癌痛控制的必要性，对于提高肿瘤患者的生活质量和改善患者的健康状况至关重要，而Pain management for patients with cancer文章也指出癌痛的治疗是癌症治疗的关键部分。本文从癌痛的管理目标、癌痛诊疗阶梯的变化、癌痛控制标准的变化等方面进行综述，阐述癌痛诊疗的新理念。

1.癌痛管理目标的5A

2016年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《成人癌痛临床指南（2016年第2版）》中首次提出4 A’S癌痛管理目标，即优化镇痛（analgesia）、优化日常生活（activities）、最小的副作用（adverse effect）和避免异常的用药行为（aberrant drug taking）。

2018年NCCN《成人癌痛临床指南（2018年第1版）》将癌痛管理目标更新为5A’S，新增的第五个A为情感（affect），即重视癌痛和情绪的关系。这5方面内容可以充分反映癌痛控制后患者生活质量的改变。成功的癌痛治疗不仅包括疼痛程度的减轻，还必须包括患者生活质量的改善、心理生理状态的稳定、社会功能的提高，药物摄人量和副作用的控制。“5A’S”最初只是作为临床医生治疗和记录患者症状改善的工具，后来人们认识到它不仅方便医生使用，而且对于明确治疗目标和帮助患者理解治疗目标都有很大的意义。更新后的癌痛管理目标更加突出了患者的感受，充分体现了以患者为中心的治疗理念。

2.癌痛诊疗阶梯变化

2.1三级阶梯止痛原则的变化

传统的三级阶梯止痛理念，对于轻度疼痛的患者可以给予非甾体抗炎药物，如对乙酰氨基酚，或加减辅助药物；中度疼痛患者可以给予弱阿片类药物加减辅助药物；重度疼痛患者给予强阿片类药物加减辅助药物。

1）非甾体抗炎药物的限量

在NCCN《成人癌痛临床指南（2016年第2版）》中强调使用非甾体抗炎药物及对乙酰氨基酚时应注意药物安全性、毒副作用及剂量限制，应避免用于肝肾功能不全的患者中使用。2011年我国卫生部发布的《中国癌痛诊疗规范》中提出了非甾体抗炎药剂量达到一定水平以上时，增加药物剂量并不能增强镇痛效果，但药物毒性反应将明显增加。如果需要长期使用非甾体抗炎药，如日剂量超过布洛芬2 400 mg/d，对乙酰氨基酚2 000 mg/d，塞来昔布400 mg/d时，则应考虑更换为阿片类止痛药物。如与阿片类药物联合应用，则只增加阿片类止痛药用药剂量。

2）第二级阶梯药物的弱化

目前的观点是弱化第二阶梯药物，弱阿片类代表药物有可待因及曲马多等。在1994年Eisenberg等就指出弱阿片类药物单药或弱阿片类药物与非甾体抗炎药物单药在疗效方面无明显差异。Bandieri等研究发现低剂量的强阿片类药物在中度疼痛患者中镇痛效果优于弱阿片类药物。弱阿片类药物及低剂量的强阿片类药物具有相同的不良反应，但弱阿片类药物因镇痛不足及癌痛控制不佳可导致药物更换频繁。在2011年发布的《中国癌症疼痛诊疗规范》也提出如果能达到良好的镇痛效果，且无严重的不良反应，轻度和中度疼痛患者可以考虑使用强阿片类药物。

在2012年欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）《癌症疼痛指南（2012年版）》和2012年欧洲姑息治疗学会（European Association for Palliative Care，EAPC）发布的《欧洲癌痛阿片类药物镇痛指南》都指出低剂量的强阿片类药物（羟考酮每日剂量小于20 mg，吗啡日剂量小于30 mg，氢吗啡酮日剂量小于4 mg）与第二级阶梯药物在疗效上没有显著的差异。低剂量的强阿片类药物对于癌痛的控制有较好的疗效及更好的耐受性。因此，低剂量的强阿片类可以用于中度疼痛患者的管理。

3）强阿片类药物的全程应用

第三级阶梯代表药物为强阿片类药物，既往在重度癌痛治疗中发挥了重要的作用，近来在中度疼痛的患者中也表现出一定的优越性。对于不同阿片类药物的止痛效果及不良反应的研究有很多。如Corli等发起的一项多中心随机对照的Ⅳ期临床试验共入组中度至重度慢性癌痛患者518例，随机给予吗啡（122例）、羟考酮（125例）、芬太尼透皮贴（124例）、丁丙诺啡（127例）4种药物共随访了28 d，分别在第1、3、7、14、21和28日进行6次随访，主要的研究终点是4种药物疼痛评分（numerical rating scale，NRS）降低的比例，次要研究终点是对比4种药物需要增加其他阿片类药物（吗啡注射液、吗啡即释片）、调整阿片类药物、增加辅助药物的剂量。该研究发现4种阿片类药物镇痛效果差异无统计学意义。

吗啡在使用时剂量增加，辅助镇痛药物剂量少，但需不断地调整药物剂量及不良反应较为严重，更换为其他阿片类药物及停用药物频率高。羟考酮通常需要辅助镇痛药物，但不需补充其他阿片类药物，更换及停用其他阿片类药物机率低。丁丙诺啡需要增加使用其他阿片类药物的剂量。芬太尼透皮贴不能维持镇痛，需要不断地调整剂量，但更改为其他阿片类药物及停用药物机率低。

同样Nosek等做一项多中心随机对照研究，人组重度癌痛患者62例（对非阿片类及弱阿片类药物无效的患者），其中53例患者完成了治疗，共随访28 d，比较吗啡（14例）、羟考酮（16例）、芬太尼透皮贴（15例）、丁丙诺菲（17例）4种阿片类药物的镇痛效果及药物相关的不良反应。该研究得出的结论是4种阿片类药物均有良好的镇痛效果，4种药物具有相似的不良反应（便秘、恶心，呕吐），但药物相关的不良反应会随药物的使用时间增加而逐渐减轻。在使用4种药物期间，吗啡能够明显改善疼痛对患者日常活动的影响（一般活动、情绪、行走能力、在家和外面的工作、人际关系、睡眠和生活享受的影响）。

刘勇等进行的Meta分析共纳入12项随机对照研究，共计1 131例患者，比较盐酸羟考酮缓释片与吗啡即释片用于中、重度癌痛患者滴定的疗效和安全性，结果显示使用盐酸羟考酮缓释片进行滴定，用药后1、4和24 h疼痛缓解率均显著优于吗啡即释片；滴定周期和镇痛起效时间较吗啡即释片显著缩短；便秘、恶心呕吐的不良反应发生率显著低于吗啡即释片；其他不良反应发生率差异无统计学意义。

4）四级阶梯止痛原则的提出

随着诊疗技术的不断进步，早在2000年Miguel等就提出了当阿片类药物控制不充分时，可以通过介人的方法控制疼痛的原则。Candido等则指出四级阶梯止痛方法可以减少镇痛药物的副反应、减少药物的经济成本、改善患者的生活治疗。常用的四级阶梯止痛方法包括外周神经阻滞术，神经毁损术，神经调节装置，以及内药运送系统等。对于四级阶梯的镇痛原则，更有专家认为应早期应用。如Amr和Makharita进行了一项随机多中心的前瞻性试验，共入组晚期腹部恶性肿瘤患者109例，疼痛评分为中度疼痛（4—7分），随机给予患者按三级阶梯镇痛原则给药，药物治疗失败后给予交感神经切断术与先给予患者交感神经切断术，联合第三级阶梯镇痛药物，对比不同给药方式患者的阿片类药物消耗量及患者生活质量的改善情况与药物相关的副反应。该研究得出结论认为早期给患者行神经切断术可以更好地控制癌痛，不仅能降低阿片类药物的消耗，还可明显地改善患者的生活质量。

5）辅助药物的应用

辅助药物在疼痛管理的任何阶段都可以考虑使用。世界卫生组织建议循序渐进地管理疼痛，以减轻副作用。Gilron等指出由于疼痛的发生机制复杂，单一药物的疗效是有限的。联合使用辅助药物，可以最大限度地发挥药物的镇痛作用。Esin与Yalcin也提出了理想状态的药物联合治疗应包括发挥最大的效率，最小的药物剂量及药物毒性，并覆盖不同的疼痛发病机制。临床常用的辅助药物有抗惊厥类（加巴喷丁、普瑞巴林）、抗抑郁类（阿米替林、度洛西汀）、糖皮质激素、抗癫痫类药物（卡马西平、奥氮平）等。辅助镇痛不仅能有效地控制癌痛，还可以减少阿片类的消耗及药物相关的不良反应。

1.2多学科综合治疗的模式

多学科综合治疗已成为临床治疗的新模式和发展方向，疾病的综合治疗需要多学科的团结协作，疼痛的治疗也是如此。结合疼痛的生理及治疗特点，构建多学科疼痛管理组织十分必要。Rha等提出对于晚期疼痛的肿瘤患者，姑息性化学治疗虽然不能根治疾病，也可能会增加其相关的不良反应，但可以有效缓解肿物引起的疼痛，改善患者的机能状态，提高患者生活质量。Lutzt也指出放射治疗可以降低转移性骨痛的发病率，对于提高患者的生活质量可发挥重要的作用。在中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会的专家共识中对于难治性和复杂性癌痛患者，提出了多学科治疗的模式，它不仅能够有效地控制癌痛而且还能够优化治疗效果。

2.癌痛控制的新标准

癌痛控制理念在不断的变迁中，过去人们往往重视癌症本身的治疗，而忽视癌痛的治疗。但随着癌痛治疗理念的不断深人，人们更加重视癌痛的有效控制，及早控制疼痛，让更多的患者获益。在2012年ESMO的《癌症疼痛指南（2012年版）》就提出，阿片类药物滴定应快速起效，以达到足够镇痛且不良反应可耐受的效果，同时引出了及早控制疼痛这一理念。由既往的“333方案（疼痛平均评分≤3分；爆发性疼痛次数≤3次/d；开始治疗3 d内达到上述标准）”逐渐向现在的“321方案（疼痛平均评分≤3分；爆发性疼痛次数≤2次/d；开始治疗1 d内达到上述标准）”发展，在国内进行的一份关于癌痛控制标准的调查发现，对于及早控制癌痛标准，58%的专家赞同“321方案”。对实现24 h及早快速镇痛的方法，我国已有学者进行了许多探索。

侯小明等观察盐酸羟考酮缓释片联合吗啡片12或24 h滴定治疗中、重度癌痛的疗效及不良反应。得出12 h滴定组的24 h镇痛缓解率明显提高；疼痛达稳态时间明显缩短，差异具有统计学意义；而两组滴定平均滴定剂量、镇痛起效时间及主要毒副反应的发生率相似，差异无统计学意义。12 h调整剂量方案对中、重度癌痛镇痛效果好，不良反应轻，是治疗癌痛的理想选择之一。12 h调整剂量可明显改善患者睡眠质量，安全性良好。因此，采用盐酸羟考酮缓释片12 h调整剂量更易实现癌痛的及早控制，缓解患者的痛苦，缩短住院时间，增加患者对后续镇痛治疗的信心和对医务人员的信任，同时也能增加患者对于抗肿瘤治疗的依从性。

3.及早镇痛的必要性

人们对疼痛的关注点也是在不断地变化。既往对疼痛的定义是疼痛对组织的损伤，更多地关注疼痛的强度，而忽略了疼痛对患者的生理、心理和社会关系带来的严重影响。Williams等对疼痛进行了从新定义，新增加了疼痛对认知和社会功能层面的关注。Syrjala等提出疼痛的发生有多种原因，但是不论何种疼痛的发生都会从各个方面影响患者的生活质量，给患者造成痛苦，干扰睡眠，减少社会活动，增加患者的死亡率。Pergolizzi等也曾指出早期镇痛可以降低中枢敏化的风险。

慢性疼痛长期持续刺激导致的神经系统中枢敏化，产生“wind—up”现象，如长期慢性疼痛，中枢神经系统发生了可塑性变化，脊髓背角神经元兴奋性增强。增加阿片剂量也无法控制疼痛，逐渐发展为难治性疼痛。最近，Temel等研究发现胃肠道肿瘤患者中早期姑息治疗可以明显改善患者的生活质量，改善患者的情绪，延长患者的生存期。Zimmermann等的前瞻性随机对照研究也得出早期姑息治疗可以明显改善患者的生活质量。Greer等对非小细胞肺癌患者早期姑息治疗的镇痛成本进行的一项随机研究发现，早期姑息治疗转移性非小细胞肺癌患者不仅可提高患者治疗效果，还可以降低医疗费用和成本，节约医疗资源。同样，2017年癌症疼痛诊疗上海专家共识也提出，越早开始镇痛，患者生存获益越大，早期积极的镇痛治疗可阻止癌痛演变为难治性神经病理性疼痛，有助于提高患者的生活质量。

4.总结与展望

癌痛的有效管理及三级阶梯镇痛原则的变化都体现了更有效控制癌痛、提高癌痛患者生活质量的宗旨。新的指南提出了新的管理目标，也更加重视癌痛患者的心理变化。对于难治性疼痛四级阶梯的辅助治疗，会使患者更加受益。癌痛有效控制的标准，及早有效的控制疼痛，尤其在24 h内控制疼痛可以为患者带来更多的获益，应在临床中广泛提倡。癌痛的多学科诊疗模式是癌痛治疗的新模式和发展方向，提出适合患者病情的最佳个体化诊疗方案，实现癌痛个体化治疗以达到最佳效果。癌痛的合理控制，不仅需要有效的药物控制，同时也需要癌痛的全程管理。

来源：王晶晶,徐君南,王妍, 等.癌痛诊疗的新理念[J].实用疼痛学杂志,2018,14(6):457-461.